目的 通过建立大鼠慢性酒精性肝损伤合并痛风性关节炎模型，研究槲皮素、松果菊苷和芹菜素对 p38MAPK/JNK、TLR4/MyD88/NF-κB 和 NLRP3 信号通路的影响，探讨短穗兔耳草中单体化合物抗慢性酒精性 肝损伤合并痛风性关节炎的作用机制。方法 将 80只大鼠随机分为正常组，模型组，联苯双酯组 （100 mg·kg-1 ） ， 秋水仙碱组 （0.3 mg·kg-1 ） 及槲皮素 （50、25 mg·kg-1 ） 、松果菊苷 （50、25 mg·kg-1 ） 、芹菜素 （50、25 mg·kg-1 ） 各剂 量组。每日上午按 10 mL·kg-1 给药，下午以 4 mL·kg-1 开始梯度给 56 度红星二锅头，每周增加 2 mL·kg-1 ，直至 10 mL·kg-1 保持，连续灌胃 8 周。于灌胃第 53 天复制痛风性关节炎模型，检测各时间段足趾容积。第 8 周末 次给药后取血，检测血清中谷丙转氨酶 （ALT） 、谷草转氨酶 （AST） 、碱性磷酸酶 （ALP） 水平、总胆固醇 （TC） 、 甘油三酯 （TG） ；酶联免疫吸附测定 （ELISA） 检测大鼠血清中白细胞介素 1β （IL-1β） ；蛋白免疫印迹法 （Western Blot）检测肝脏和滑膜中 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）、磷酸化 p38 丝裂原活化蛋白激酶（p- p38MAPK） 、c-Jun 氨基末端激酶 （JNK） 和磷酸化 c-Jun 氨基末端激酶 （p-JNK） 、Toll 样受体 4 （TLR4） 、髓样分 化因子 88 （MyD88） 、核因子 κB （NF-κB） 、磷酸化核因子 κB （p-NF-κB） 、NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3 （NLRP3） 蛋白的表达。结果 与正常组比较，模型组各时间段大鼠足肿胀度均明显升高 （P＜0.05，P＜0.01） ； 血清中 ALT、AST、ALP、TC、TG、IL-1β 水平均明显升高 （P＜0.01） ；肝组织和滑膜组织中 p-p38MAPK、 p-JNK、MyD88、p-NF-κB、TLR4、NLRP3 蛋白表达水平均有不同程度升高 （P＜0.01） 。与模型组比较，各给 药组在 24 h 足肿胀度呈现明显下降趋势 （P＜0.01） ；各给药组 ALT、TC 水平有不同程度下降 （P＜0.05，P＜0.01） ；除松果菊苷低剂量组外，各给药组 AST、ALP 水平有不同程度下降 （P＜0.01） ；除槲皮素高剂量组外， 各给药组 TG 水平有不同程度下降 （P＜0.01） ；各组大鼠肝脏组织及滑膜组织中 p-p38MAPK、p-JNK、MyD88、 p-NF-κB、TLR4、NLRP3 蛋白表达量均下调 （P＜0.05，P＜0.01） 。结论 短穗兔耳草中单体对慢性酒精性肝 损伤合并痛风性关节炎大鼠模型表现出一定的异病同治的治疗效果，其可能是基于 p38MAPK/JNK、TLR4/ MyD88/NF-κB 和 NLRP3 信号通路发挥治疗作用的。

Objective To study the effects of monomers in Lagotis brachystachya Maxim including quercetin， echinacoside， and apigenin on the p38MAPK/JNK， TLR4/MyD88/NF- κB， and NLRP3 signaling through establishing a rat model of chronic alcoholic liver injury combined with gouty arthritis，and to explore the mechanism of the above-mentioned monomers in the treatment of chronic alcoholic liver injury combined with gouty arthritis. Methods Eighty rats were randomly divided into normal group，model group，bifendate group （100 mg·kg-1 ）， colchicine group （0.3 mg·kg-1 ），and different dose groups of quercetin （50，25 mg·kg-1 ），echinacoside （50， 25 mg·kg-1 ） ，and apigenin （50，25 mg·kg-1 ） . The rats were administered at a dose of 10 mL·kg-1 per day in the morning and administered with 56-degree Red Star Erguotou at a dose of 4 mL·kg-1 in the afternoon，with gradual increasement of 2 mL·kg-1 per week until a final dose of 10 mL·kg-1 . The rats were continuously fed by gavage for 8 weeks. Gouty arthritis model was induced at the 53th day of alcohol-based feeding. Toe volume was measured at difference time. At the end of the 8th week， blood was collected after the last administration. Serum alanine aminotransferase （ALT），aspartate aminotransferase （AST），alkaline phosphatase （ALP） levels，total cholesterol （TC） and triglycerides （TG） were measured. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay （ELISA） was used to detect interleukin-1β （IL-1β） in rat serum. Western Blot was used to detect the expression of p38 mitogen-activated protein kinase （p38MAPK）， phosphorylated p38MAPK （p-p38MAPK）， c-Jun N-terminal kinase （JNK）， phosphorylated JNK （p-JNK），Toll-like receptor 4 （TLR4），myeloid differentiation factor 88 （MyD88），nuclear factor- κB （NF- κB），phosphorylated NF- κB （p-NF- κB），and NOD-like receptor protein domain containing 3 （NLRP3） in liver and synovial tissues. Results Compared with the normal group，the toe swelling degree in the model group was significantly increased at difference time （P＜0.05，P＜0.01） . The levels of ALT，AST，ALP， TC， TG， and IL-1β in serum were significantly increased （P＜0.01） . The protein expression levels of p- p38MAPK，p-JNK，MyD88，p-NF- κB，TLR4，and NLRP3 in liver and synovial tissues were all increased to varying degrees （P＜0.01） . Compared with the model group， the toe swelling degree in all treatment groups significantly decreased after 24 hours （P＜0.01） . The levels of ALT and TC in the bifendate group and different dose groups of monomers decreased to varying degrees （P＜0.05， P＜0.01） . Except for the low dose group of echinacoside，the levels of AST and ALP in other treatment groups decreased to varying degrees （P＜0.01） . Except for the high dose group of quercetin，the levels of TG in other treatment groups decreased to varying degrees （P＜ 0.01） . The protein expression levels of p-p38MAPK，p-JNK，MyD88，p-NF- κB，TLR4，and NLRP3 in liver and synovial tissues of rats in all treatment groups were down-regulated （P＜0.05，P＜0.01） . Conclusion The monomers in Lagotis brachystachya Maxim show certain therapeutic effects of treating different diseases with same treatment on the rat model of chronic alcoholic liver injury combined with gouty arthritis，and their therapeutic effects may be mediated through p38MAPK/JNK，TLR4/MyD88/NF-κB，and NLRP3 signaling pathways.

R285.5

国家自然科学基金项目 （82060757）；国家重点研发计划项目 （2019YFC1712302）；江西省卫生计生委中医药科研项目 （2018A390， 2019A258）